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在当今生物医学界，司美格鲁肽（Semaglutide）无疑是明星级的存在。作为一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），它在减重和代谢调节方面的卓越表现已得到临床证实。近年来的各种科学研究，更是在不断地发现司美格鲁肽新的生理作用机制。
近期，《自然·代谢》杂志发表了来自美国与消化及肾脏疾病研究所科研团队的论文，研究者们首次在体内证实，后脑最后区（Area Postrema）是司美格鲁肽在大脑内的主要作用部位，而且会同时激活Gs和Gq信号，二者协同参与了Gs-cAMP信号通路驱动减重。
一直以来，GLP‑1R就被认为是一种典型的Gs耦联G蛋白受体，被激活后会引起经典的cAMP增加，进而激活PKA等通路，完成促进胰岛β细胞释放胰岛素等功能。
但是早有体外研究指出，GLP-1R可耦联多种G蛋白，包括Gq。Gq参与细胞的钙离子调控，可以说跟Gs作用完全不同。
本研究中，研究者们首先尝试寻找司美格鲁肽作用的关键脑区。他们利用病毒选择性地破坏小鼠的Gs信号，实验发现，当小鼠最后区Gs信号缺失时，司美格鲁肽的减重效果几乎完全消失。即使孤束核Gs信号破坏，只要最后区完好，药物就仍然有效。
研究者利用双光子显微镜观察了小鼠后脑GLP-1R神经元，发现它们可以根据对药物的反应分为五个聚类，Gs信号存在与否是司美格鲁肽能否诱发神经元放电的关键差异。
这些聚类在最后区和孤束核中均有分布，说明司美格鲁肽对后脑神经元的调控具有高度的异质性。这种多样化的反应模式可能解释了临床上不同个体对司美格鲁肽减重效果的差异。
分析中，研究者意外发现，Gq信号在司美格鲁肽激活神经元中也扮演着关键的协同调节地位。Gq信号启动了最后区神经元的钙信号，抑制Gq信号会完全消除司美格鲁肽诱导的钙响应；此外，研究者还发现单独激活的Gq信号可能诱发了更强烈的厌恶感或不适反应。
司美格鲁肽的减重效果依赖cAMP的持续产生，磷酸二酯酶4（PDE4）是cAMP的主要降解酶。使用药物抑制PDE4可以显著增强并延长司美格鲁肽诱导的cAMP反应。
该研究系统阐明了司美格鲁肽在后脑的细胞内机制，强调cAMP与钙信号的协同作用。这一发现鼓励开发偏好性激动剂，通过更有选择性地激活 Gs信号，在提升减肥效果的同时，最大限度减少恶心等副作用。
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参考资料：
[1]Gao, C., Geneve, I.C., Rodriguez-Gonzalez, S. et al. Semaglutide drives weight loss through cAMP-dependent mechanisms in GLP1R-expressing hindbrain neurons. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01534-8
本文作者丨代丝雨
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